抑郁症体内皮质醇异常增高的病理机制研究

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抑郁症的失衡：揭示体内增多的“隐形推手”

> 皮质醇、炎症因子与胰岛素等多种的异常升高，在抑郁症患者体内交织成一张复杂的生物化学网络，远比简单的情绪低落复杂得多。

抑郁症远非单纯的心理问题，它是一种由生物化学改变驱动的复杂疾病。现代医学研究表明，抑郁症患者体内存在着多种的显著失衡，其中皮质醇、炎症因子和胰岛素抵抗相关的水平升高尤为突出。

这些异常改变的通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）、引发炎症级联反应、干扰神经递质平衡等途径，直接参与抑郁症的发生与发展进程。失衡不仅是抑郁症的生物学标志，更是推动疾病进展的关键病理机制。

从神经内分泌角度剖析抑郁症，揭示其背后隐藏的变化规律，不仅有助于理解这种复杂疾病的本质，也为开发更精准的治疗策略提供了科学方向。

HPA轴亢进与皮质醇增多

下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的过度活跃是抑郁症经典的内分泌异常表现。当人体遭遇慢性压力刺激时，HPA轴被持续激活，导致肾上腺皮质分泌的糖皮质——皮质醇在体内长期维持高水平状态。这种变化在抑郁症患者中具有高度普遍性。

研究发现，大约73的重度抑郁症患者存在HPA轴过度活跃现象，其血清皮质醇浓度显著高于健康人群。这种升高在抑郁症的病理过程中扮演着双重角色：一方面，皮质醇的慢性升高会扰乱海马体中的神经传导，损害神经可塑性；长期高皮质醇状态会抑制5-羟色胺（5-HT）等单胺类神经递质的功能，直接导致情绪调节障碍。

> 皮质醇的节律紊乱同样值得关注。正常情况下，皮质醇分泌呈现明显的昼夜节律——早晨高，夜间低。然而在抑郁症患者中，这种节律被破坏，表现为夜间皮质醇水平异常升高，甚至在生理浓度本应低的时段也持续增高。

这种异常节律不仅加剧了抑郁症状，还可能导致典型的“晨重晚轻”情绪波动模式，即患者早晨醒来时情绪差，随着时间推移稍有好转。临床研究还发现，50的抑郁症患者皮质醇抑制试验呈阴性，而抗抑郁治疗有效后这一现象可得到改善，表明HPA轴功能恢复与抑郁症状缓解密切相关。

炎症因子风暴：免疫系统的无声

近年来的研究突破揭示了抑郁症与免疫炎症之间的紧密联系。抑郁症患者体内普遍存在低级别慢性炎症状态，多种促炎细胞因子水平显著升高，形成一场无声的“炎症风暴”。

2025年发表于《JAMA Psychiatry》的新研究证实，抑郁症患者外周血中白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）和C反应蛋白（CRP） 等炎症标志物水平明显高于健康人群。这些炎症因子不仅作为疾病标志存在，更直接参与抑郁症的病理进程。

它们能够穿越血脑屏障，干扰神经递质的合成与代谢，特别是影响与情绪调节密切相关的5-羟色胺系统。

不同炎症因子与特定抑郁症状之间存在关联。研究表明，IL-6水平升高与食欲减退、睡眠障碍、情绪低落、无价值感等症状显著相关；而TNF-α水平升高则更易导致疲劳感、认知功能下降等表现。这种特异性关联为理解抑郁症的异质性提供了新视角。

一项针对瑞典AMORIS队列和英国生物银行超过100万人的大规模分析发现，血液中的炎症标志物水平与精神疾病风险密切相关——白细胞、触珠蛋白和CRP水平高于中位数的人群，患精神疾病的风险分别增加11、13和2。

> 这些发现不仅确立了炎症因子作为抑郁症的生物标志物地位，更开辟了通过抗炎治疗干预抑郁症的新途径。

其他系统的代偿与失衡

甲状腺异常波动

抑郁症患者的下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT轴）功能常出现紊乱，导致甲状腺水平异常波动。虽然大多数抑郁症患者（96.8）在未接受药物治疗前，其基础促甲状腺（TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和游离甲状腺素（FT4）血浆水平仍在正常范围内，但研究显示这些水平常处于正常范围的下限。

值得注意的是，约13的抑郁症患者表现出甲状腺功能减退或亚临床甲状腺功能减退症状，而少数患者甚至表现出甲状腺功能亢进迹象（总T3、T4升高，TSH降低）。这种复杂的甲状腺功能状态变化反映了抑郁症患者内分泌系统的广泛失衡。

抗抑郁治疗与甲状腺功能之间存在双向影响。研究发现，不同类型的抗抑郁药物对甲状腺功能产生不同影响：瑞波西汀治疗后可导致TSH水平显著降低，T4水平升高；舍曲林则引起TSH升高和T4降低；而文拉法辛对甲状腺功能影响较小。

氟西汀治疗6周后，对治疗有效的患者中多数甲状腺水平恢复正常，表明抑郁症患者甲状腺功能的改善与治疗反应密切相关。

性波动与性别差异

性失衡在抑郁症发病中同样扮演重要角色，且表现出明显的性别差异。在男性抑郁症患者中，血清睾酮水平普遍低于健康对照组；而女性患者的血清睾酮水平也呈现降低趋势。更为显著的是，女性抑郁症患者在雌水平变化敏感期——如产后、经前期及围绝经期——抑郁症发病率明显升高。

研究表明，男女抑郁症患者在治疗前的血清雌二醇水平均低于对照组，但女性患者的下降幅度更为显著。使用盐酸帕罗西汀（选择性5-HT再摄取抑制剂）治疗后，女性抑郁症患者的雌二醇水平较治疗前升高，尽管仍在正常范围内。

> 这一发现解释了为何女性患抑郁症的几率是男性的两倍——雌水平高的女性大脑更容易处在紧张状态中。

代谢相关的协同作用

胰岛素抵抗的潜在影响

抑郁症与代谢紊乱之间存在双向关系，其中胰岛素抵抗作为关键环节发挥着重要作用。研究发现，抑郁症患者存在高共患率的胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗通过各种病理生理机制参与抑郁症的发生与发展。

胰岛素抵抗导致血糖代谢紊乱，使神经元能量供应不足；高胰岛素状态会触发慢性炎症反应，促进促炎细胞因子的释放，进一步加剧抑郁症状。这种代谢紊乱与情绪障碍之间的恶性循环，构成了抑郁症难治性的重要基础。

临床观察显示，伴有胰岛素抵抗的抑郁症患者常表现为非典型抑郁症状，如食欲增加、体重增加、过度睡眠和疲劳感等。这些代谢相关症状对传统抗抑郁药物反应不佳，提示针对胰岛素敏感性的干预可能成为新的治疗方向。

脂肪因子与能量代谢失衡

脂肪组织不仅是一个能量储存器官，更是一个重要的内分泌器官，分泌多种与抑郁相关的脂肪因子。研究发现，抑郁症患者常存在瘦素抵抗现象——虽然血清瘦素水平升高，但其信号转导功能受损，导致下丘脑能量感知异常。

瘦素在正常情况下可促进脑源性神经营养因子（BDNF）的合成，而BDNF对神经元的生存、分化和可塑性至关重要。瘦素抵抗会间接影响BDNF的功能，导致海马神经发生减少和前额叶皮质功能异常。

抑郁症患者脂联素水平常降低，这种具有抗炎特性的脂肪因子减少进一步加剧了体内的炎症状态。这种脂肪因子网络的紊乱，构成了抑郁症代谢维度的重要病理基础。

总结与未来方向

抑郁症患者体内增多的形成了一个复杂的网络，包括但不限于：HPA轴亢进导致的皮质醇增多、免疫系统激活引发的炎症因子风暴（IL-6、TNF-α、CRP）、代谢相关的胰岛素抵抗以及脂肪因子异常。

这些变化并非孤立存在，而是相互影响、相互加剧——慢性压力激活HPA轴导致皮质醇升高；高皮质醇状态促进炎症反应；炎症因子又进一步损害HPA轴负反馈机制；代谢紊乱则同时加剧炎症和神经内分泌失调，形成恶性循环。

这一认识对抑郁症的预防与治疗策略具有重要启示。研究指出，预防用糖肽、定期运动、光疗法等生活方式干预可有效减轻抑郁症状及传统治疗药物对身体的副作用。

在治疗方面，基于生物标志物的精准医疗策略展现出广阔前景：高CRP患者使用SNRIs类药物疗效更佳；高炎症水平的抑郁症患者，安非他酮与SSRI联合治疗将缓解率从41.5提升至53.1。

未来研究应着重探索几个关键方向：不同变化如何导致抑郁症的不同临床表型；外周变化与中枢神经系统功能的沟通机制；以及如何开发针对特定异常的新型干预策略（如抗炎治疗、代谢调节等）。

> 苏国辉教授强调：“医疗体系的重心应从治疗转向预防疾病”。这一理念转变对抑郁症尤为重要。

从神经内分泌角度重新审视抑郁症，不仅揭示了这种疾病的生物学本质，也为打破“治疗抵抗”困境提供了新的科学视角。随着研究的深入，针对网络的精准干预策略有望成为下一代抑郁症治疗的突破口。